Grupa Badawcza Mechanizmów Neurodegeneracji

Komórki dysponują zaawansowanymi systemami kontroli jakości białek – mechanizmami, które wykrywają źle sfałdowane lub uszkodzone białka i usuwają je, zanim zdążą wyrządzić szkody. W starzejących się komórkach te systemy zaczynają zawodzić. Białka gromadzą się w formach, których nie powinny przybierać, agregują tam, gdzie nie powinny, i uruchamiają procesy stopniowo niszczące neurony. To molekularne podłoże chorób takich jak Alzheimer, Parkinson i Huntington.

Czytaj dalej

Grupa Badawcza Mechanizmów Neurodegeneracji bada właśnie to zaburzenie: jak kontrola jakości białek (PQC) ulega degradacji wraz z wiekiem, które cząsteczki za to odpowiadają i czy można je terapeutycznie atakować. Długofalowym celem jest przełożenie odkryć z badań podstawowych na strategie leczenia lub zapobiegania chorobom neurodegeneracyjnym, w tym wczesnych narzędzi diagnostycznych wykrywających te procesy przed pojawieniem się objawów.

Grupa prowadzi analizy na dwóch poziomach. Na poziomie molekularnym zespół mapuje konkretne enzymy, chaperony i szlaki sygnalizacyjne regulujące homeostazę białkową w neuronach. Na poziomie komórkowym i modeli chorobowych opracowuje i waliduje ludzkie modele – zwłaszcza neurony z iPSC – zdolne do reprezentowania stanu choroby z wystarczającą dokładnością do testowania kandydatów na leki.

Poznaj nasz zespół

dr Agnieszka Krzyżosiak

Prowadzi badania nad molekularnymi mechanizmami regulacji ekspresji genów i biologią RNA, ze szczególnym uwzględnieniem kontroli translacji oraz szlaków regulacyjnych istotnych w chorobach.

dr Ewa Mazurkiewicz-Stanek

Opis naukowca jest w przygotowaniu.

dr Ewa Mrówczyńska

Pracuje nad modelami chorób opartymi na indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych (iPSC), wykorzystując pacjentowe systemy komórkowe do badania patologii ludzkich in vitro. Współpracuje z ICM Paris i Erasmus MC.

dr Agnieszka Górska

Bada metabolizm mRNA oraz proteostazę, koncentrując się na mechanizmach komórkowej kontroli homeostazy białek na poziomie RNA.

dr Daria Hajka

Zajmuje się pęcherzykami zewnątrzkomórkowymi oraz metabolizmem energetycznym komórek mózgowych, analizując komunikację międzykomórkową i regulację procesów metabolicznych w układzie nerwowym.

dr Rohit Shrivastava

Koncentruje się na mechanizmach chorób neurodegeneracyjnych, w szczególności choroby Huntingtona, prowadząc badania nad celami terapeutycznymi i biomarkerami w neurobiologii translacyjnej.

Monika Danielewicz

Odpowiada za infrastrukturę laboratoryjną i wsparcie eksperymentalne, w tym utrzymanie hodowli komórkowych, kontrolę jakości oraz organizację pracy laboratoriów.

Karolina Cierluk

Opis naukowca jest w przygotowaniu.

Pytania badawcze

Jak zintegrowana odpowiedź na stres (ISR) przyczynia się do neurodegeneracji? ISR to szlak komórkowy aktywowany przez komórki pod wpływem stresu, ograniczający produkcję białek i przywracający homeostazę. W ostrym stresie jest to działanie ochronne. W przewlekłej neurodegeneracji dysregulacja ISR – szczególnie przez fosfatazy PPP1R15A i PPP1R15B – może przechylać szalę w kierunku śmierci komórki.

Wcześniejsze prace dr Krzyżosiak w MRC Laboratory of Molecular Biology w Cambridge zidentyfikowały pierwszego selektywnego inhibitora PPP1R15B, który wykazał korzystne działanie w modelu choroby Huntingtona. Obecne badania w P4Health kontynuują ten kierunek.

Czytaj dalej

Co decyduje o selektywnej podatności neuronów? Nie wszystkie neurony są jednakowo podatne na neurodegenerację. Zrozumienie, dlaczego określone populacje neuronów zawodzą, podczas gdy inne przeżywają, ma zasadnicze znaczenie dla projektowania celowanych terapii.

Czy modele oparte na iPSC mogą wiarygodnie odtwarzać defekty kontroli jakości białek? Neurony ludzkie z iPSC umożliwiają badanie mechanizmów chorobowych w komórkach genetycznie identycznych z neuronami pacjenta. Grupa opracowuje i waliduje te modele, aby wypełnić lukę między prostszymi układami doświadczalnymi a klinicznie istotną biologią ludzką.

Laboratorium

Grupa łączy podejścia molekularne i biologii komórkowej, kładąc coraz większy nacisk na ludzkie modele chorobowe.

Przeprogramowywanie iPSC i różnicowanie. Laboratorium generuje linie iPSC z komórek pacjentów i różnicuje je w podtypy neuronów istotne dla konkretnych chorób. Platforma ta – opracowana dzięki wiedzy specjalistycznej zdobytej w ramach projektu Horyzont Europa Twinning SAME-NeuroID, we współpracy z Paris Brain Institute (ICM) i Erasmus University Medical Center – jest centralnym elementem pracy grupy nad modelami chorobowymi.

Testy kontroli jakości białek. Zespół stosuje metody biochemiczne i obrazowe do pomiaru aktywności konkretnych elementów PQC – fosfataz, kinaz, chaperonów – w komórkowych modelach chorobowych. Testy te umożliwiają identyfikację zaburzeń molekularnych poprzedzających lub towarzyszących neurodegeneracji.

Edycja genów metodą CRISPR. Izogeniczne linie komórkowe – pary komórek różniących się wyłącznie konkretną zmianą genetyczną badaną w danym projekcie – pozwalają grupie przypisywać różnice fenotypowe bezpośrednio przyczynom molekularnym, a nie podłożu genetycznemu.

Czytaj dalej

Badania przesiewowe modulatorów PQC. Bazując na odkryciu inhibitora PPP1R15B, grupa prowadzi testy komórkowe w poszukiwaniu związków modulujących szlaki kontroli jakości białek w neuronach. Trafione kandydatury są charakteryzowane pod kątem mechanizmu działania i walidowane w odpowiednich modelach chorobowych.

Współpraca wewnątrz P4Health. Grupa współpracuje z Platformą Bioanalityki P4Health (P3) w zakresie proteomiki i metabolomiki oraz z Platformą Walidacji Funkcjonalnej w Modelach Chorobowych (P4) przy walidacji in vivo kandydatów zidentyfikowanych w układach komórkowych.