Agendy badawcze
Nauka w P4Health jest zorganizowana wokół dwóch powiązanych agend badawczych: onkologicznej i neurobiologicznej. Pierwsza skupia się na precyzyjnej patologii nowotworów, druga na biologicznych mechanizmach chorób psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Obie były wpisane w projekt centrum od początku – jedna zakorzeniona w projekcie Teaming for Excellence finansowanym przez Horyzont Europa, druga w programie MAB Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Razem określają, czemu służy P4Health.
Dwie agendy nie są odizolowanymi silosami. Dzielą platformy technologiczne, wspólną infrastrukturę biobankową i opartą na AI platformę integracji danych. Odkrycia w jednym obszarze zasilają drugi – te same narzędzia fenotypowania przestrzennego, które mapują krajobrazy komórek układu odpornościowego w guzach piersi, ujawniają też zachowanie astrocytów w neuroinflammacji; te same procesy walidacji modeli komórkowych opartych na iPSC obsługują zarówno linie komórek nowotworowych, jak i neurony wyprowadzone z komórek pobranych od pacjentów.
Onkologia: od biologii guza do terapii precyzyjnej
Problem naukowy
Główne wyzwanie w onkologii to nie wykrycie nowotworu – lecz zrozumienie go na tyle dobrze, by leczyć właściwego konkretnego pacjenta właściwą metodą. U dwóch pacjentów z tą samą diagnozą guzy mogą zachowywać się zupełnie inaczej, reagować na ten sam lek w odmiennym tempie i charakteryzować się zupełnie odmiennym układem immunologicznym w tkance wokół guza. Konwencjonalna histopatologia wyjaśnia część problemu. Analiza multimodalna z rozdzielczością przestrzenną ujawnia znacznie więcej.
Agenda onkologiczna P4Health koncentruje się na biologii mikrośrodowiska guza (TME) – złożonym ekosystemie komórek nowotworowych, immunologicznych, stromalnych, naczyń krwionośnych i cząsteczek sygnałowych otaczających guz i przenikających jego strukturę. TME nie jest biernym tłem nowotworu – to aktywny uczestnik. Determinuje, czy guz pozostanie na miejscu, czy się rozprzestrzeni, czy odpowiedź immunologiczna zaatakuje nowotwór, czy go zignoruje, i czy lek, który powinien działać, faktycznie działa.
Co badamy
Centralnym projektem badawczym walidowanym na wszystkich pięciu platformach P4Health jest badanie BIA-ALCL – chłoniaka anaplastycznego wielkokomórkowego powiązanego z implantami piersi. To rzadki nowotwór limfocytów T, rozwijający się z otoczek implantów piersi, słabo poznany na poziomie immunologicznym. Projekt jest realizowany w ścisłej współpracy z King’s College London, Royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Research i CERBM.
Badanie analizuje krążące mikrośrodowisko immunologiczne pacjentek z BIA-ALCL, histologiczne i przestrzenne cechy guzów oraz repertuar limfocytów T – pytając, jakie zmiany immunologiczne zachodzą w związku z chorobą, jak komórki nowotworowe oddziałują z otaczającą tkanką i czy istniejące leki lub terapie komórkowe mogłyby zostać zastosowane w leczeniu.
Poza BIA-ALCL onkologiczne badania P4Health obejmują szersze pytania dotyczące nowotworów głowy i szyi, rokowania w raku piersi i przestrzennej biologii interakcji guz–układ odpornościowy w typach nowotworów w zbiorach Biobanku Łukasiewicz – PORT.
Logika translacyjna
Odkrycia z zakresu patologii przestrzennej i obliczeniowej (P2) oraz bioanalityki multiomicznej (P3)generują hipotezy dotyczące celów terapeutycznych i biomarkerów. Hipotezy te są testowane w modelach organoidalnych i ksenograftach wyprowadzonych z komórek pacjentów (P4). Zwalidowane kandydatury o potencjale terapeutycznym trafiają do inżynierii komórkowej (P5), w tym modyfikacji limfocytów T w celu ukierunkowanej immunoterapii. Platforma kliniczna i biobankowania (P1) zapewnia stały dopływ dobrze scharakteryzowanych próbek ze współpracujących szpitali.
Nie jest to liniowy proces, lecz pętla. Wyniki walidacji modeli służą do udoskonalania charakterystyki materiału biobankowego; wyniki kliniczne ze współpracujących szpitali wskazują, które hipotezy wymagają dalszego testowania.
Perspektywa
Program onkologiczny P4Health ma rosnąć wraz z możliwościami ośrodka. W miarę rekrutacji kolejnych grup badawczych zakres naukowy rozszerzy się z BIA-ALCL i raka piersi na szersze portfolio guzów litych i immunologii onkologicznej. Długofalowym celem jest uczynienie Łukasiewicz – PORT wiodącym partnerem dla badań onkologii precyzyjnej w Europie Środkowej – dla partnerów akademickich i firm farmaceutycznych oraz biotechnologicznych szukających translacyjnej wiedzy, zwalidowanych modeli i dostępu do opisanych kolekcji biobankowych.
Neurobiologia i neuropsychiatria: mechanizmy molekularne, ludzkie modele i biologia mózgu
Problem naukowy
Choroby mózgu i zaburzenia psychiatryczne stawiają inne wyzwania niż onkologia. Nie ma biopsji, nie ma przestrzennego skanowania chorej tkanki od żyjącego pacjenta ani wyraźnego podpisu molekularnego, który wiarygodnie odróżniałby depresję od schizofrenii lub identyfikował chorobę Alzheimera przed pojawieniem się objawów. Rozwój w tej dziedzinie jest powolny, ponieważ narzędzia badawcze – modele zwierzęce, tkanki pośmiertne, diagnostyka oparta na kwestionariuszach – nie są precyzyjnymi odpowiednikami ludzkiego mózgu w warunkach chorobowych.
Program P4Health w dziedzinie neuronauki i neuropsychiatrii, oparty na programie MAB kierowanym przez prof. Bastiana Hengerera, bezpośrednio zajmuje się tym problemem.Łączy on dwa podejścia naukowe, które są indywidualnie skuteczne i szczególnie produktywne, gdy są ze sobą powiązane: biologię astrocytów i biologię stresu oraz opracowywanie ludzkich modeli chorobowych opartych na iPSC, które wprowadzają własne komórki pacjenta do laboratorium.
Astrocyty: przeoczeni architekci funkcji mózgu
Astrocyty to najliczniejsze komórki nieneuronalne w mózgu. Przez dziesięciolecia traktowano je jako pasywne komórki podporowe – rusztowanie trzymające neurony na miejscu i dostarczające im pożywienia. Ten pogląd został obalony. Astrocyty regulują przekazywanie synaptyczne, utrzymują barierę krew–mózg, modulują neuroinflammację i aktywnie uczestniczą w odpowiedzi mózgu na stres. Gdy działają nieprawidłowo, konsekwencje rozchodzą się po całych obwodach neuronowych.
Grupa Badawcza Biologii Astrocytów, kierowana przez dr. Michała Ślęzaka, bada, jak biologia astrocytów zmienia się pod wpływem chronicznego stresu i w neurodegeneracji. Praca grupy obejmuje mechanizmy molekularne – szlaki sygnalizacyjne, zmiany ekspresji genów, przesunięcia metaboliczne – i ich funkcjonalne konsekwencje na poziomie obwodów i zachowania. Grupa Badawcza Obrazowania Funkcjonalną Ultrasonografią Obwodów Mózgowych, kierowana przez prof. Bastiana Hengerera, zapewnia wymiar obrazowania in vivo, śledząc zmiany aktywności obwodów mózgowych w funkcji zaburzeń molekularnych identyfikowanych na poziomie komórkowym.
Ta skoncentrowana na astrocytach perspektywa łączy program MAB z szerszym pytaniem P4Health: w jaki sposób ekspozycja na czynniki środowiskowe, zwłaszcza niekorzystne warunki we wczesnym dzieciństwie i przewlekły stres, zmienia biologię mózgu w sposób, który utrzymuje się przez dekady, a potencjalnie przez pokolenia?
Kontrola jakości białek i neurodegeneracja
Grupa Badawcza Mechanizmów Neurodegeneracji, kierowana przez dr Agnieszkę Krzyżosiak, podchodzi do neurodegeneracji od strony homeostazy białkowej. W zdrowych neuronach sieć molekularnych chaperonów, proteaz i szlaków odpowiedzi na stres zapewnia prawidłowe fałdowanie białek i ich usuwanie w przypadku uszkodzenia. W chorobach Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona i SLA ten system zawodzi – gromadzą się toksyczne agregaty białkowe, a neurony obumierają.
Grupa bada zintegrowaną odpowiedź na stres (ISR) – ewolucyjnie konserwatywny szlak komórkowy modulujący syntezę białek pod wpływem stresu – ze szczególnym uwzględnieniem fosfataz PPP1R15A i PPP1R15B regulujących jego aktywność. Wcześniejsze prace dr Krzyżosiak w MRC Laboratory of Molecular Biology zidentyfikowały pierwszego selektywnego inhibitora PPP1R15B i wykazały jego korzystne działanie w modelu choroby Huntingtona. Obecne badania rozszerzają ten kierunek na inne choroby neurodegeneracyjne i zmierzają ku identyfikacji kolejnych regulatorów, które mogłyby służyć jako punkty wejścia do terapii.
Neuropsychiatria translacyjna: trauma dziecięca, epigenetyka i wczesne programowanie metaboliczne
Grupa Badawcza Neuropsychiatrii Translacyjnej, kierowana przez dr. Alego Jawaida, bada długofalowe neurologiczne i metaboliczne konsekwencje niekorzystnych doświadczeń w dzieciństwie (ACEs). Stosując multimodalne podejście badawcze – badania komórkowe, modele zwierzęce i dane populacyjne z badań w Afganistanie, Pakistanie i Polsce – grupa analizuje, jak wczesnodziecięcy stres kształtuje procesy metaboliczne, cytokinowe i fizykochemiczne, i jak zmiany te mogą być przenoszone epigenetycznie na kolejne pokolenia.
Aktywne projekty obejmują EMPATHY (wczesne programowanie metaboliczne wpływające na podwzgórze, prowadzące do zaburzeń odżywiania; finansowane przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju) i MUSEACE (metaboliczne podłoże podatności na niekorzystne doświadczenia dziecięce; finansowane przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju). Grupa kieruje też projektem ROLLS-ACE, badającym rolę lipoprotein i receptorów lipoprotein w przenoszeniu skutków traumy dziecięcej na mózg i linię zarodkową (finansowany przez Narodowe Centrum Nauki).
Ludzkie modele jako most
Wszystkie trzy grupy neurobiologiczne mierzą się ze wspólnym wyzwaniem metodologicznym: luką między tym, co można badać w organizmach modelowych, a tym, co dzieje się w ludzkim mózgu w chorobie. Neurony z iPSC i organoidy mózgowe – generowane przez Grupę Badawczą Mechanizmów Neurodegeneracji i stosowane na całej platformie P4 centrum – zapewniają najbliższe dostępne przybliżenie ludzkiej tkanki nerwowej do badań laboratoryjnych.
Opracowywanie i walidacja tych modeli jest samo w sobie naukowym wynikiem P4Health: metody, standardy jakości i dane generowane podczas budowania wiarygodnych ludzkich modeli nerwowych stanowią naukowy wkład centrum niezależnie od konkretnych hipotez chorobowych, które są testowane.
Perspektywa
Agenda neurobiologiczna P4Health będzie się rozwijać wraz z rekrutacją kolejnych grup badawczych. Grupa Badawcza Zaburzeń Stresowych, obecnie w fazie rekrutacji, rozszerzy zakres badań ośrodka na zaburzenia neuropsychiatryczne związane ze stresem. Planowane współprace z BRAINCITY (Instytut Nenckiego/EMBL Centre of Excellence), a także z partnerami w Max Planck Institute for Psychiatry, UCL Rayne Institute i Erasmus MC, zintegrują P4Health z szerszą europejską siecią nauk o mózgu.